华中师大吴安心、东南大学向嘉辰 | 氨基酸参与的模块化、选择性合成吡唑-氮杂䓬为中心的多环芳香与非芳香结构体

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研究背景

氨基酸是构筑生命大厦的基本单元，亦是自然界中合成生物碱的重要砌块，探索氨基酸的直接杂环化转化具有重要的研究价值。吴安心教授课题组自 2014 年开始，致力于氨基酸在 I₂-DMSO 组合试剂介导下的转化反应，用于直接构筑多样化的杂环化合物，已相继报道了由α-氨基酸出发，一锅合成噁唑、噻唑、吡啶、喹啉、咔啉、喹唑啉等五元或六元杂环结构体的系列研究工作（Tetrahedron, 2014, 70, 7470; Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 4240; Org. Lett., 2015, 18, 24; Org. Lett., 2017, 19, 2997; J. Org. Chem., 2017, 82, 9210; J. Org. Chem., 2018, 83, 12247; Adv. Synth. Catal., 2017, 360, 550; Org. Lett., 2019, 21, 4939; Chem. Commun., 2021, 57, 5414; J. Org. Chem., 2023, 88, 3760; Org. Biomol. Chem., 2023, 21, 2091）。尽管如此，利用氨基酸来合成七元环核心（Org. Chem. Front., 2022, 9, 4640），尤其是功能化的七元杂多环的研究仍然十分罕见。

根据环融合的概念，杂多环系统比单环系统具有更多功能，但在合成上更具挑战性。吡唑-氮杂䓬环为中心的多环融合体系是药物化学中的一个重要骨架，其具有潜在的抗增殖、抗癌和抗炎活性(图1，I-III)。然而，由于相关的合成手段十分有限，专门针对这些多环体系的研究也鲜有报道。

图1 典型的吡唑-氮杂䓬环(I-IV)和含氮杂䓬环(V-VIII)的杂多环芳香体系。

作为该杂多环系统的一个组分环，氮杂䓬代表了一类典型的含氮七元环骨架，尽管它在杂环化学中占据重要的地位，但却不容易被制备合成。无论该类七元环骨架具有何种不饱和度，其均不能独立呈现芳香性。然而，当氮杂䓬与其他芳香性环（如：吡唑或吲哚）稠合时，它却可以被赋予芳香性。由此产生的融合体系存在于天然产物和合成化合物中，例如 V-VIII 是该类杂多环芳香结构体的罕见实例。

值得注意的是，吡唑-氮杂䓬环为中心的多环芳香与非芳香结构体同时存在于天然生物碱中（IV, VI）。Tu 课题组与 El-Abadelah 课题组也分别报导了合成以吡唑-氮杂䓬环为中心的多环芳香与非芳香结构体 (III, V) 的工作。然而，一个统一的模块化合成策略，通过简单的切换反应条件来选择性构建氮杂䓬为中心的芳香与非芳香多环骨架还是未曾被探索的研究内容。

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研究内容

近日，华中师范大学吴安心教授课题组与东南大学向嘉辰副研究员协作，实现了 I₂-DMSO 介导下，氨基酸参与的一锅四组分反应来构筑这样的一类特殊骨架。该工作报道了一种前所未有的温度调控芳香化和非芳香化多环骨架的高选择性合成，其骨架呈现出平面和非平面四环结构，并且可以通过简单的条件使其相互转化。机理上，这一转化涉及到一个协同的氮杂-[4+3]环加成反应来构筑其基本骨架，而内源氧化剂 I₂ 负责随后的芳香化过程 (图2)。

图2 合成设想与可预见的挑战。

为了优化反应收率，作者以苯甘氨酸、5-氨基吡唑和吲哚作为模板底物对反应条件进行筛选，发现在 2.5 当量 I₂ 和 2.0 当量 HOAc 的促进下于 110 ℃ 的 DMSO 中反应 12 小时，能以最优收率得到非芳香化目标产物 4a，而芳香化目标产物 5a 的最佳条件为 2.5 当量 I₂ 和 1.0 当量 HOAc 的促进下于 140 ℃ 的 DMSO 中反应 12 小时。

图3 目标化合物4的底物普适性考察。

随后作者在 4a 和 5a 的最佳条件下分别考察反应底物的普适性。首先，在110 ℃ 下独立改变三种反应底物的取代基来探究反应的兼容性(图3)。芳环上带有给电子基或吸电子基的苯甘氨酸衍生物均可以参与该转化，且以中等至良好的产率得到目标化合物(4a-4r)。此外，含有萘基或噻吩基的氨基酸也能兼容于该反应(4s-4u)。接着作者考察各种 5-氨基吡唑类型底物，首先对 N1 和 C3 位置上具有多种取代基的 5-氨基吡唑底物进行考察，发现环丙基、叔丁基、环己基、酯基、萘基等取代的氨基吡唑都能以良好的收率得到目标产物(4v-4z, 4ak)。且 N-1 芳基取代上带有给电子基、卤素以及二取代的 5-氨基吡唑都能有效的兼容于该反应，甚至敏感的 -SO₂NH₂ 基团也能以中等产率获得目标化合物(4aa-4aj)。除此之外，作者还考察了苯环骨架上带有烷基、烷氧基以及卤素取代的吲哚衍生物对该反应的普适性，发现吲哚上取代基的电子特性对目标化合物的产率影响很小(4al-4at)。

图4 目标化合物5的底物普适性考察。

之后，作者通过升高温度到 140 ℃，脱氢芳构化目标化合物占据了主导地位(图4)。同样地，在芳香环上带有给电子基以及吸电子基的苯甘氨酸，或者萘基和噻吩的氨基酸均能顺利的反应获得相应的目标化合物(5a-5n)。同时，在 5-氨基吡唑的 N1 或 C3 位置上带有脂肪族或芳香族取代基时，反应都可以在 60%-80% 的良好收率内得到相应的芳香化目标化合物(5o-5z, 5aa)。而在芳香环上的任何位置带有给电子基或卤素的吲哚以及二取代的吲哚衍生物也可以兼容于该反应(5ab-5al)。

图5 4b 和 5a 的晶体结构。

非常幸运的是，其中 4b 和 5a 的结构得到了 X-射线单晶衍射的确切证实(图5)。在完成对非芳香化合物 4 和芳香化合物 5 的底物普适性考察后，作者接下来探究了脱氢芳构化是如何发生的。为此，作者在 140 ℃ 用 I₂、HOAc 以及 DMSO 处理 4a，仅在 2 h 后就能定量转化为 5a，并且该转化在氩气条件下仍能进行。但值得注意的是，当在没有 I₂ 条件下反应时，该转化不能进行。同时，在此基础上加酸也没有起到明显的作用。该结果表明，该脱氢芳构化是由 I₂ 决定的。

图6 还原转化、NICS 计算和对照实验。

作者还进一步评估了这些多环化合物的反应性。由于氮杂䓬环中的亚胺与吲哚和氨基吡唑共轭，4a 不容易被常规的弱还原剂 (如 NaBH₄ 或 NaBH₃CN) 还原，即使在反应时间延长后也不能进行(图6a)。然而，5a 却能被弱还原剂 NaBH₃CN 完全转化为 4a (图6b)。由于芳香环体系通常被认为很难被弱还原剂还原，所以作者认为这一骨架具有相对独特的性质，七元环氮杂䓬的芳香性可能远远弱于整个骨架中其他三个环系。为了进一步证实这一猜想，作者对该骨架进行了 NICS 芳香性计算，其结果确实与作者的猜想一致(图6c)。此外，在这种芳构化条件下处理作者课题组之前的研究底物，即使升温到 180 ℃也无法得到芳构化产物(图6d)，说明了氨基吡唑的强供电子作用可能对于芳香化过程起到决定性的贡献作用。

基于上述的实验和相关的参考文献，作者提出了可能的反应机理(图7)。整个多米诺过程由 I₂-介导的 Strecker 降解氨基酸(1a)开始，在脱去CO₂ 和 NH₃ 后生成相应的醛(9a)。随后5-氨基吡唑(2a)和吲哚(3a)通过亲核进攻和缩合捕获醛中间体，分别得到动力学不稳定的吲哚-3-阳离子(11)和 N-芳基亚胺中间体(12)。吲哚-3-基阳离子作为 2π 组分，N-芳基亚胺作为氮杂-[4C]合子，通过协同氮杂-[4+3]环加成反应得到七元环。之后在 I₂ 的存在下，6a 通过 I₂ 取代-消除顺序被氧化为目标化合物 4a。当反应在140 ℃ 下进行时，4a 可以通过碘化吲哚具有亲核性的 C3 位点顺利得到中间体 14。后续的 HI 消去可将 14 转化为芳香化产物 5a。而 I₂ 的消耗可以通过 DMSO 促进氢碘酸氧化来补充。

图7 可能的反应机理。

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总结展望

综上所述，该工作开发了非芳香化 4,9-二氢-1H-吡唑[4',3':6,7]氮杂䓬[3,4-b]吲哚(4)和芳香化化合物吡唑[4’,3’:6,7]氮杂䓬[3,4-b]吲哚(5)结构的模块化合成。这些结构仅仅来自氨基酸、5-氨基吡唑以及吲哚的基本骨架，并且可以通过调控反应温度高选择性地获得所需的芳香化和非芳香化结构。同时，反应的机理表明，I₂ 既是引发Strecker降解氨基酸的启动剂，也是较高温度下实现目标化合物 4 到 5 芳构化的内源性氧化剂。而氨基吡唑片段是为这种多环化合物提供芳香化反应性的关键。

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论文信息

Modular and selective synthesis of pyrazolo-azepino-centred polycyclic aromatic and non-aromatic architectures

Ting Chen (陈婷), Jin-Tian Ma, Xiang-Long Chen, You Zhou, Zhi-Cheng Yu, Shuang-Gui Lei, Yan-Dong Wu, Jia-Chen Xiang (向嘉辰) and An-Xin Wu (吴安心)

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO00836C

*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

吴安心 教授

华中师范大学

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985 年于兰州大学化学系获得学士学位。1988 年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988 年至 1994 年，在兰州大学医学院药学系任教。1997 年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997 年 09 月至 2001 年 03 月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001 年 04 月至 2003 年 07 月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从 Lyle Isaacs 教授。2003 年 07 月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。

向嘉辰 副研究员

东南大学

向嘉辰，东南大学化学化工学院副研究员，硕士生导师。2012 年本科毕业于华中师范大学（化学与生物学基地班）。2018 年于华中师范大学获得博士学位，导师为吴安心教授。2017-2018 年期间，在中科院上海有机化学研究所联合培养，师从游书力研究员。2018-2020 年，在瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）从事博士后研究，合作导师为祝介平教授。2021 年 03 月至今于东南大学工作。现以第一作者身份在 Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem. 等国际权威期刊上发表论文十余篇。

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吴安心教授课题组简介

吴安心课题组自 2003 年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的 I₂-DMSO 组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文 200 余篇，包括 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front. 等国际知名期刊。

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向嘉辰副研究员课题组简介

向嘉辰课题组自 2021 年成立以来一直从事有机合成方法学的研究。研究侧重点在于发展“机制新颖的化学转化”用于“天然产物全合成”以及 “杂环化合物的高效构筑”。近年来，课题组专注于“自由基阳离子化学”、“木脂素合成”以及“生物质转化”等课题。组内营造自由平等的学术讨论、科研工作氛围，鼓励学生在提升学识、收获成果的同时，体会到研究的乐趣。欢迎化学、化工等相关专业的本科毕业生报考！

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